Inleiding
Hoofd-halstumoren staan wereldwijd op de zesde plaats van de meest voorkomende tumorsoorten, ze hebben een grote maatschappelijke- en gezondheidsimpact. Ze worden in veel gevallen in een laat stadium pas gediagnosticeerd, wat resulteert in een vijfjarige overlevingskans van 50%. De huidige gouden standaard voor de diagnostiek van deze groep aandoeningen, chirurgische biopsie en histopathologisch onderzoek, is invasief en wordt als pijnlijk ervaren. In de laatste jaren is een mogelijk alternatief, de “liquid biopsy”, erg populair geworden binnen de medisch-wetenschappelijke wereld. Het primaire doel van deze studie is onderzoeken welke speeksel biomarkers effectief zijn in het diagnosticeren van maligne mucosale hoofd-halstumoren. De secundaire uitkomstmaat is de potentie van de gevonden speeksel biomarkers in het onderscheiden tussen de verschillende anatomische subsites van primaire mucosale hoofd-halstumoren.
Materiaal en methode
Een literatuur zoekactie volgens de PRISMA-ScR-richtlijnen, werd tussen 10 februari en 10 maart 2022 uitgevoerd in PubMed, Embase en Web of Science voor Engelstalige artikelen. De gebruikte zoektermen waren gerelateerd aan speeksel biomarkers en maligne mucosale hoofd-halstumoren. De screening en kwaliteitsbeoordeling van de artikelen werden door twee onafhankelijke beoordelaars uitgevoerd en vastgelegd.
Resultaten
Aan het einde van het selectieproces werden er twintig artikelen relevant gevonden voor het gekozen onderwerp (1670 patiënten, waarvan 549 controles). In totaal werden 256 biomarkers onderzocht, daarvan hebben in totaal 72 biomarkers significante resultaten opgeleverd, veelal wanneer ze gecombineerd werden. Hierbij zijn verschillende typen biomarkers onderzocht, zoals gen-methylering, genexpressie, eiwitten, cytokines, enzymen, metabolieten, microbiota en virussen. De belangrijkste biomarker kandidaat met significante resultaten was de combinatie TIMP3, ECAD, p16, MGMT, DAPK en RASSF1A gen-methylering. Andere biomarker kandidaten met significante resultaten waren onder andere miR-21, -31, -125a, -200a en -184 microRNA’s expressie; ABCG, MMP1, COL5A1 en IL8 eiwitexpressie; valine en melkzuur concentraties. Van de 72 biomarkers met significante resultaten hebben slechts drie biomarkers, MMP1-mRNA, LDH en solCD44, potentie laten zien om onderscheid te maken tussen de anatomische subsites van de tumoren.
Conclusie
De onderzochte biomarkers tonen veel potentie om maligne mucosale hoofd-halstumoren te diagnosticeren. Echter laten deze technieken tot op heden onvoldoende nauwkeurigheid zien om de huidige gouden standaard te vervangen en zelfstandig ingezet te worden. Een paar biomarker(combinaties) kunnen als aanvullend diagnosticum gebruikt worden om meer patiënten in een vroeg ziektestadium te identificeren, dan wel om patiënten na de behandeling te vervolgen om recidieven op tijd te herkennen. Toekomstige studies met grote cohortgroepen zijn nodig om de grenswaarden van de biomarkers te bepalen, voordat ze naar de kliniek vertaald kunnen worden.
Discussie
Het diagnosticeren van maligne mucosale hoofd-halstumoren gebeurt vaak te laat, wat resulteert in hoge mortaliteit en morbiditeit. Momenteel zijn klinisch en histopathologisch onderzoek de gangbare diagnostische technieken, maar deze identificeren de tumoren pas laat in de pathogenese, pas wanneer ze klinisch zichtbaar zijn. In de afgelopen twintig jaar heeft de medische technologie enorme vooruitgang geboekt, waardoor de "liquid biopsy" nu als een veelbelovend alternatief diagnostisch middel wordt beschouwd. Daarbij worden biovloeistoffen zoals bloedplasma en speeksel gebruikt om maligne tumoren vroegtijdig op te sporen.
Ondanks de technische mogelijkheden blijft het gebrek aan consensus binnen de medische gemeenschap over welke biomarkers het meest geschikt zijn een beperkende factor. Het betreft een relatief nieuw onderzoeksveld, wat resulteert in voornamelijk exploratieve studies en kleine onderzoekspopulaties. De meeste studies beschouwen speeksel biomarkers als secundaire of tertiaire uitkomstmaat, waardoor relevante gegevens ontbreken of onvolledig worden gerapporteerd. De ontwikkeling van diagnostische tests met een hoge diagnostische waarde en grenswaarden voor elke biomarker wordt hierdoor bemoeilijkt.
Desondanks tonen de gevonden speeksel biomarkers veel potentie en zullen ze in de toekomst waardevol zijn in de diagnostiek van hoofd-halstumoren. Het is waarschijnlijk dat de "liquid biopsy" in combinatie met chirurgische biopsie zal worden gebruikt voor diagnose en monitoring van maligne tumoren. De doeltreffendheid van de test blijkt het hoogst te zijn bij screening op een combinatie van biomarkers in plaats van één enkele biomarker. Hoewel deze technieken nog niet optimaal ontwikkeld zijn en niet nauwkeurig genoeg om zelfstandig te worden ingezet, rechtvaardigt het minimaal invasieve karakter van de technieken het gebruik ervan als aanvullend diagnosticum of screeningstool. Het op doelgroepen richten van de screening kan kostenbeheersing bieden.
Onderzoek naar de diagnostiek van hoofd-halstumoren met behulp van circulating tumor DNA (ctDNA) toonde in de literatuur ook veelbelovende resultaten. Een systematic review toonde significant hogere ctDNA methylering bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied in vergelijking met controles. Een combinatie van ctDNA's zou de diagnostische nauwkeurigheid kunnen verbeteren, maar grenswaarden zijn nog niet geïdentificeerd.
Hoofd-hals oncologie is niet het enige gebied waar biomarkers worden gebruikt voor diagnose en monitoring van tumoren. Andere voorbeelden zijn de MammaPrint test voor borstkanker en de Prostate Cancer Antigen 3 (PCA3) en prostaatspecifiek antigeen (PSA) voor prostaatkanker. Hoewel deze tests hun tekortkomingen hebben, worden ze in de klinische praktijk toegepast vanwege hun potentiële waarde.
Deze studie biedt een overzicht van veelbelovende biomarkers voor de diagnose van maligne mucosale hoofd-halstumoren met behulp van speeksel. Alleen de combinatie van TIMP3, ECAD, p16, MGMT, DAPK en RASSF1A gen-methylering kan mogelijk in de kliniek worden toegepast als aanvullend diagnosticum. Verder onderzoek, met grote cohorten, is essentieel om de grenswaarden bij elk stadium van de ziekte vast te stellen voordat deze biomarkers zelfstandig kunnen worden gebruikt als diagnostische tools. Hoewel de huidige gouden standaard voor het identificeren van tumoren niet volledig zal worden vervangen, tonen de onderzochte biomarkers potentie voor aanvullende toepassing en screeningsdoeleinden, vooral bij hoog-risico bevolkingsgroepen.